邢雅晨【病例析评】腹泻低热体重下降食管及回结肠溃疡-中华医学网

邢雅晨
本文来源：中华医学杂志, 2017,97(47): 3749-3751.
病历摘要

患者男，50岁，因"反复腹泻、腹痛11个月"入北京协和医院消化内科。患者于2015年12月初出现腹泻，为稀水便，每次约50 ml，4～5次/d，发热，体温最高37.9 ℃，伴右中下腹隐痛，无黏液血便、盗汗。就诊于当地医院查血常规正常，红细胞沉降率48 mm/1 h，C反应蛋白113 mg/L；结核菌素试验阴性。胃镜示食管距门齿34～39 cm槽型样溃疡伴周边结节样增生，胃体、窦、角多发浅溃疡；病理示食管下段黏膜慢性炎。结肠镜检查见末段回肠见节段性分布的多发溃疡，部分溃疡纵行表现，溃疡间黏膜正常，全结肠散在阿弗他溃疡；病理示黏膜中重度慢性炎，灶性糜烂、肉芽肿形成，抗酸染色阴性，巨细胞病毒免疫组化阴性。考虑感染性肠炎可能，予输注左氧氟沙星、克林霉素及营养支持治疗，病情一过性改善，1个月后再次加重。2016年3月于外院就诊，考虑"克罗恩病"可能，加用泼尼松20 mg/d 1个月，后每3周减5 mg，至5 mg/d维持，同时加用美沙拉嗪0.8 g/d。患者腹泻、发热症状较前好转，但泼尼松减至10 mg/d后腹泻再次加重，伴乏力。发病来否认反复口腔外阴溃疡、关节痛、坏疽性脓皮病、结节性红斑，无肛瘘、肛周脓肿。半年内体质量下降约17.5 kg。既往史：乙肝病毒表面抗原、e抗体、c抗体阳性多年，乙肝病毒DNA阴性，未加用抗病毒治疗。年轻时曾罹患肺结核，规律抗结核后痊愈。个人史：医院药剂师，否认结核患者亲密接触史。入院查体：消瘦，贫血貌，浅表淋巴结未及，双肺呼吸音清，心脏无杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，未扪及腹部包块。
入院后完善检查：白细胞3.33×109/L(4～10×109/L)，血红蛋白74 g/L(120～160 g/L)，尿常规＋沉渣正常，血白蛋白27 g/L(35～45 g/L)，免疫球蛋白G 18.55 g/L(7～17 g/L)，补体C3、C4正常，超敏C反应蛋白115.25 mg/L(0～3 mg/L)，红细胞沉降率116 mm/1 h(<20 mm/1 h)。巨细胞病毒及EB病毒DNA均阴性；血结核杆菌T细胞斑点实验A＋B(T-spot.TB)：192(<50)，结核菌素试验弱阳性。粪便病原学检查阴性，布氏杆菌凝集试验、肥达外斐试验阴性，抗核抗体(＋)H 1∶160，抗dsDNA 423 U/ml；胸部CT平扫：右肺多发小结节，右肺上叶胸膜下少许索条影。腹盆增强CT＋小肠重建：全结肠、末段回肠多发节段性肠壁增厚，以末段回肠及升结肠起始段为著，浆膜面毛糙。胃镜示食管下段齿状线上方可见1溃疡，约1.5×2.5 cm，一侧周边黏膜略隆起，溃疡底部可见白苔(图1)；病理示食管急慢性炎症。结肠镜示回盲瓣不规则溃疡，约1.5 cm，升结肠肝曲、横结肠、降结肠、乙状结肠可见节段性分布的溃疡性病变，长2～4 cm，部分为纵行溃疡，周边皱襞增生不显著，溃疡底部覆白苔，病变间黏膜光整(图2)；病理示结肠坏死物、炎性渗出物、肉芽肿及少许结肠黏膜显慢性炎，抗酸染色阴性。考虑食管、回结肠溃疡原因待查，结核感染不除外，逐渐减停泼尼松，同时经验性加用异烟肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、吡嗪酰胺1.5 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d，2周后患者大便减至每日1次成形便，红细胞沉降率降至43 mm/1 h，超敏C反应蛋白正常，复查两次T-spot.TB上升，分别为1 156和612。诊断性抗结核治疗3个月后，患者未再出现腹痛、腹泻，体重增加10 kg，血红蛋白正常。炎症指标正常，T-spot.TB降至284；复查胃镜：食管下段溃疡完全愈合(图3)；肠镜：末端回肠溃疡瘢痕，升结肠、横结肠、降结肠及乙状结肠节段性分布溃疡白色瘢痕及红色增生性黏膜改变(图4)。最终诊断：结核感染，食管、回结肠受累。

▲图1 抗结核治疗前胃镜下食管溃疡：食管下段不规则型深溃疡，表覆白苔
▲图2 治疗前结肠镜下结肠溃疡：2A：节段性分布的溃疡；2B：部分溃疡呈纵行
▲图3 治疗后胃镜示：食管下段溃疡完全愈合
▲图4 治疗后结肠镜检查：4A：结肠溃疡愈合及增生性改变；4B：结肠增生性改变
诊治难点
罹患慢性腹泻、回结肠溃疡患者的鉴别诊断往往比较困难，包括克罗恩病、结核、贝赫切特病及淋巴瘤等，内镜下溃疡表现多不典型，黏膜活检病理常缺乏特异性。
患者诊治过程中曾尝试抗生素、激素等治疗，会影响疾病的自然病程，增加诊治的困难。
启示
同时出现食管溃疡、回结肠溃疡的患者不能除外结核感染。
血T-spot.TB结果有助于克罗恩病和肠结核的鉴别诊断。
对于克罗恩病和肠结核鉴别困难的回结肠溃疡患者，诊断性抗结核治疗有助于疾病的确诊。
分析与讨论

患者中年男性，慢性病程，临床表现为腹泻、下腹隐痛、体重下降，经中等量激素治疗病情仅有一过性改善。既往陈旧性肺结核史，辅助检查示血两系下降，炎症指标显著升高，血T-spot.TB显著升高，消化内镜提示食管下段纵行溃疡，末段回肠及结肠节段性溃疡改变，病理组织中曾见肉芽肿形成。诊断性四联抗结核治疗3个月后症状完全缓解，体重增加，炎症指标正常，内镜下溃疡愈合，临床确诊结核感染，食管及回结肠受累。
该患者在诊治中最主要的困难是疾病的诊断与鉴别诊断。能导致慢性腹泻的回结肠溃疡的鉴别诊断中最重要的疾病包括感染性肠炎(慢性沙门氏菌感染、寄生虫感染、结核感染)、自身免疫性疾病(克罗恩病、贝赫切特病、系统性血管炎)、淋巴瘤及缺血性肠病等。鉴于患者查粪便及血清病原学检查均阴性，经验性抗生素治疗无效，可除外普通的细菌或寄生虫感染；无明显口腔外阴痛性溃疡，无明确关节肿痛、皮疹等肠外表现，仅抗核抗体低滴度阳性，抗dsDNA ELISA方法阳性，血两系一过性减低，无其他器官受累证据，且多次组织病理未见明确血管炎，因此系统性血管炎可除外；尽管贝赫切特病可同时出现食管下段溃疡、回结肠节段性溃疡改变，但内镜下表现非经典的回盲部孤立的环形溃疡或火山口型溃疡，且患者无肠外表现，病理无血管炎及缺血性改变提示，贝赫切特病可基本除外；患者有低热、体重下降、炎症指标升高，需警惕淋巴瘤，但多次组织病理学检查均不支持；患者无高血压、动脉粥样硬化、糖尿病，腹盆增强CT未见明确肠系膜血管异常，且食管、回结肠节段性受累，不支持缺血性肠病的诊断。患者慢性腹泻、病情迁延、消化道多节段受累、炎症指标显著升高、结肠镜下可见纵行溃疡，曾有病理可见肉芽肿，激素治疗初始有效，均支持克罗恩病诊断，但患者激素减量后病情反复、结肠镜下多数溃疡形态不典型不支持克罗恩病。患者既往肺结核史，结核菌素试验阳性、血T-spot.TB从初始轻度升高，需高度警惕结核感染，但结核感染同时累及食管、回盲部者罕见，截至当前仅有极少的个案报道。对于克罗恩病和肠结核的鉴别诊断始终是回盲部溃疡诊断中的难点，也是结核流行国家地区研究的热点问题。目前一致认为，综合临床表现、结肠镜下所见及组织病理学结果、规范的诊断性抗结核治疗的疗效等进行诊断。近些年，血T-spot.TB相较于经典的结核菌素试验具有更好的鉴别诊断价值。一项对γ干扰素释放分析在亚洲地区肠结核与克罗恩病鉴别诊断中准确性评价的荟萃分析发现，其对诊断肠结核的总敏感性和总特异性分别为82.8%(95%CI：78.4%～86.6%)和86.7% (95%CI：83.2%～89.6%)，且诊断特异性的一致性较好。北京协和医院一项前瞻性队列研究也发现T-spot.TB在肠结核组的平均值为825，而在克罗恩病为43，其用于诊断肠结核的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为84.2%, 75.4%, 50.0%和94.2%。该患者入院初期结核菌素试验阳性，而T-spot.TB仅轻度升高，因此当时该患者肠结核和克罗恩病仍存在一定的困难，根据国内炎症性肠病诊治的共识意见，给予了诊断性抗结核治疗，并尽快减停激素，治疗后初期复查T-spot.TB显著升高，且治疗后3个月后患者症状完全消失，T-spot.TB明显下降，内镜下溃疡完全愈合，均支持结核感染。
消化道结核是结核杆菌侵犯消化道所引起的慢性特异性感染。患者多表现为腹痛、腹泻或便秘及腹部肿块，伴发热、盗汗、体重下降，可伴肠外结核表现，辅助检查提示炎症指标升高，结核菌素试验阳性，T-spot.TB可显著升高，结肠镜下以环形溃疡最为典型，组织病理学见干酪样坏死性肉芽肿或抗酸染色阳性可确诊，相较于克罗恩病的上皮样肉芽肿，其上皮样肉芽肿多为融合性肉芽肿、肉芽肿直径>400 μm、同一节段活检发现肉芽肿超过5个，以及肉芽肿位于黏膜下或肉芽组织中。其感染途径分为三种类型：(1)原发型，是指咽下含有结核杆菌的食物或痰液时，结核杆菌附着沉积于消化道黏膜上造成结核感染，并不少见；(2)继发型，是指继发于邻近器官组织结核，最为常见；(3)血液播散型，十分罕见。受累部位以回盲部最为常见，其次为回肠、空肠、乙状结肠、胃、食管，而同时累及食管、回结肠的结核感染少见，目前仅见2例个案报道。食管结核多为纵隔淋巴结结核累及食管所致。该患者食管下段溃疡明确，组织病理学未见肉芽肿、抗酸染色阴性，CT未发现纵隔淋巴结结核表现，经抗结核治疗后痊愈。关于食管溃疡性质的推测为：结核感染直接侵袭食管下段黏膜致溃疡形成，抗结核治疗有效杀死局部结核菌，促使溃疡愈合；或者结核感染诱发的血管炎或血管病累及食管下段导致溃疡形成，经抗结核控制结核感染后，其继发炎症反应自行好转，溃疡愈合，但该推论有待将来进一步研究证实。
该患者外院肠黏膜病理曾提示存在肉芽肿，而我院组织病理学未发现上皮样肉芽肿，且病理抗酸染色/结核菌PCR均阴性，考虑与以上两种检查在肠结核患者的阳性率偏低有关。在全世界范围内，镜检AFB(使用Ziehl-Neelsen染色法或Kinyoun染色法)是目前最常用的TB诊断方法，实验室条件有限的发展中国家尤为如此。一份标本中必须含有至少104菌落形成单位(CFU)/ml才能获得阳性的涂片结果，且只有不到33%的病例中可发现有干酪样肉芽肿和抗酸染色阳性。
在结核感染的高发国家地区，要始终警惕结核感染。一方面，结核感染本身可作为原发疾病累及全身各个系统，甚至出现血行播散同时累及多个器官；另一方面，结核感染可成为自身免疫疾病的促发因素，譬如结核感染与大动脉炎密切相关；最后，免疫功能抑制的患者常常出现潜伏结核感染活动。当回结肠溃疡的诊断在自身炎症性疾病与结核感染难以抉择时，切勿仓促激素治疗，应严密监视下选择合理的诊断性抗结核治疗。给予抗结核治疗后应在8～12周进行观察，如症状减轻或消失，内镜下检查消化道溃疡好转或愈合，即表明抗结核治疗有效，从而临床诊断结核。
综上，同时存在食管溃疡及结肠溃疡的患者，应将结核感染纳入鉴别诊断。临床上，回结肠溃疡的患者存在克罗恩病和肠结核鉴别诊断困难时，应积极给予足量诊断性抗结核治疗，8～12周后综合评价判断疗效，从而确诊或除外结核诊断。